Una rara mutación genética puede complicar la quimioterapia en hasta el 8% de los pacientes, pero detectarla es poco accesible

Un análisis de sangre permite detectar en pacientes oncológicos la deficiencia de una enzima clave para anticiparse a la toxicidad de la quimioterapia asociada con un fármaco de uso común en distintos cánceres, sobre todo los digestivos: el fluorouracilo. Pero esa prueba que ayuda a orientar el tratamiento cuesta unos $20.000, carece de cobertura y aún son pocos los lugares que la ofrecen.

Hace dos meses, Rodrigo A., de 56 años, comenzó con vómitos, diarrea y otras complicaciones graves con el primer ciclo de quimioterapia por cáncer de esófago. El oncólogo del centro privado porteño donde se atiende por su cobertura sospechó que podía ser por la deficiencia de dihidropirimidina (DPD) y le solicitó el análisis para confirmar o descartar la presencia de variantes genéticas que alteran la función de esa enzima.

Con esa indicación en mano, Rodrigo tuvo que empezar a reclamar para poder acceder a ese estudio costoso para el bolsillo promedio de los pacientes. El resultado, finalmente, fue positivo: era portador de DPYD*2A, una de las cuatro variantes raras más comunes en el gen DPYD que se suelen estudiar por su relación con esa alteración enzimática.

En el sector público, ese estudio es una prestación dispar. En el Hospital Udaondo, la prueba de deficiencia de DPD se hace sin costo para el paciente en el laboratorio de biología molecular a través de fondos del Intergrupo Argentino para el Tratamiento de Tumores Gastrointestinales (Iattgi), una asociación sin fines de lucro que tiene un convenio con el gobierno porteño.

“No se le puede hacer a todos, como lo indican las recomendaciones europeas, por ejemplo, porque es un análisis que no tiene cobertura en el país. Se les indica a ciertos pacientes; cuando desarrollan síntomas de toxicidad que no cierran en el primer ciclo de quimioterapia con el esquema con 5-fluorouracilo o capecitabina”, explicó Marcela Carballido, médica de planta de la Sección Oncología de ese hospital porteño especializado en gastroenterología.

En el Instituto de Oncología Ángel Roffo, que depende de la Universidad de Buenos Aires, no se hace el análisis. “No se utiliza de rutina para ningún tumor sólido”, indicó Valeria Cáceres, jefa de Oncología Clínica del instituto.

“Esta prueba es importante por las implicancias en el tratamiento. No hay estudios de costo efectividad, pero sí recomendaciones de guías internacionales. Si bien [la deficiencia de DPD] es de baja frecuencia, la droga es muy utilizada [en oncología]”, opinó Juan Manuel O´Connor, miembro de la Asociación Argentina de Oncología Clínica (AAOC) y jefe de la Sección Tumores Gastrointestinales del Instituto Alexander Fleming.

Las estimaciones publicadas en los últimos tres años indican que entre un 3% y 8% de la población general caucásica puede tener deficiencia parcial de DPD, proporción que se puede extrapolar a la de pacientes con cáncer. La deficiencia total es menos frecuente (hasta el 0,5% de esa población).

El laboratorio Biomarkers, especializado en medicina genómica y diagnóstico molecular, incluye la prueba entre sus servicios. Ante la consulta de LA NACION, indicaron que desde 2019 atendieron a 22 pacientes oncológicos a los que sus médicos les habían indicado la determinación de DPD por toxicidad a fluoropirimidinas. Ese año fueron cinco casos, nueve en 2020, cuatro el año pasado y la misma cantidad en lo que va de este año. La prueba cuesta $23.100 y, excepto por una empresa prepaga que lo cubre si aprueba el presupuesto, en los demás casos se deben ocupar los pacientes de poder lograr un reintegro.

“Muchos de los testeos moleculares no tienen cobertura y los tiene que pagar el paciente. En nuestro centro, esta determinación ingresa como test privado a costo del paciente”, dijo Rubén Salanova, director médico del laboratorio.

Riesgo de toxicidad

El organismo de los pacientes con deficiencia de DPD total o parcial no puede metabolizar adecuadamente los fármacos de la familia de las fluoropidimidinas, como el fluorouracilo o su prodroga, la capecitabina. Eso aumenta el riesgo de toxicidad grave o potencialmente fatal. En esos casos, los médicos tratantes definen si reducen la dosis o cambian el tratamiento.

“Es un análisis de sangre que, según la etnia, determina si está presente una variante que haga que no funcione bien la enzima DPD. No siempre la deficiencia inhibe el uso [de fluorouracilo], pero sí que hay que bajar la dosis por el riesgo de toxicidad –explicó O´Connor–. Con esta prueba no se quiere predecir el beneficio del tratamiento, sino la toxicidad grave”.

Hace tres años, las agencias regulatorias empezaron a definir un punto de debate hasta el momento: si la detección debía hacerse de manera sistemática (a todos los pacientes que iniciarían el tratamiento con fluorouracilo o su prodroga) o solo a los pacientes que desarrollaran síntomas en el primer ciclo del tratamiento o al aumentar la dosis.

En abril de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por su nombre en inglés) recomendó testear a los pacientes oncológicos antes del inicio del tratamiento con fluorouracilo (de administración por inyección o infusión) o capecitabina para evitar efectos adversos graves, como neutropenia (nivel bajo de neutrófilos, que son glóbulos blancos que eliminan infecciones), neurotoxicidad (daño del sistema nervioso), diarrea y estomatitis (inflamación e irritación dentro de la boca que impide comer). Al mes, el Departamento de Farmacovigilancia y Gestión de Riesgo de la Anmat replicó en nuestro país las recomendaciones europeas a través de las guías publicadas por su par de España.

“Se recomienda realizar pruebas de genotipo y/o fenotipo de deficiencia de DPD en pacientes candidatos a estos tratamientos –se lee en esas recomendaciones de hace dos años–. La administración de esos fármacos está contraindicada en pacientes con deficiencia completa de DPD. En pacientes con deficiencia parcial de DPD sin otra alternativa de tratamiento, se recomienda administrar una dosis inicial reducida y monitorear los niveles de fluorouracilo en lo posible”.

En los prospectos de esos antineoplásicos que aprueba la Anmat, se indica hacer pruebas fenotípicas y/o genotípicas antes del inicio de tratamiento por lo métodos que aconsejan “las guías clínicas aplicables”, como las europeas.

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