Un avance argentino contra el cáncer

En un trabajo preciso y monumental, que esta semana merece la tapa de Cell, la revista más importante de biología celular, científicos argentinos le ponen la firma a un avance notable en la lucha contra el cáncer .

Liderados por el doctor Gabriel Rabinovich, director del Laboratorio de Inmunopatología del Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme), Diego Croci y otros colegas no sólo contestaron una de las "preguntas del millón" en esta patología que puede desafiar hasta las estrategias más imaginativas para detenerla –¿por qué ciertos tumores son refractarios a las terapias actuales?–, sino que además describieron una forma de bloquear el mecanismo de escape tumoral.

El trabajo, que se realizó en ratones, ya dio lugar a una patente y el Conicet está en tratativas con una compañía internacional para hacer las pruebas clínicas en seres humanos, que permitirían llevar este descubrimiento a "la cama del paciente".

"Es el trabajo con mayor información que haya visto en cualquier grupo científico –dijo el ministro de Ciencia, Lino Barañao, durante el anuncio realizado ayer en el Ibyme–, y un aporte excepcional al conocimiento. Los científicos argentinos han sido siempre muy eficientes, pero una cosa es la eficiencia y otra la eficacia: lograr dar en el blanco. Como en el arte, en la ciencia hay artesanos y artistas. La mayoría somos artesanos."

Todo empezó con el intento de saber por qué hay pacientes que no responden a las terapias actuales o lo hacen parcialmente.

"Los tumores emplean varias estrategias para hacer metástasis -explica Rabinovich-. Una de las que descubrimos nosotros y estudiamos durante muchos años es la evasión de la respuesta inmune. Otra muy importante es formar nuevos vasos sanguíneos [angiogénesis]."

En los años setenta, Judah Folkman planteó la teoría de que las células cancerosas necesitan oxígeno y nutrientes para multiplicarse y postuló que si pudiera cortarse ese suministro se lograría la regresión del tumor. Desde ese momento, los investigadores se concentraron en encontrar cuáles eran las moléculas (mediadores) que causan la angiogénesis, para así poder bloquear o regular la creación de vasos sanguíneos.

En los ochenta, Napoleone Ferrara descubrió que la clave era el "factor de crecimiento endotelial" (o VEGF, según sus siglas en inglés), y se desarrolló un anticuerpo monoclonal para bloquearlo y "matar de hambre" a los tumores.

"Realmente fue una revolución en la oncología, que hasta ese momento sólo se basaba en la quimioterapia -cuenta Rabinovich-. Esto funcionó para los cánceres de hígado, de colon y recto, de pulmón y de mama. La FDA (la autoridad regulatoria de los Estados Unidos) aprobó esta terapia para la mayoría de los tumores. A muchos les va bien, a otros les funciona durante un tiempo y hay algunos que tienen sensibilidad limitada al tratamiento. La pregunta era por qué."

Todo hacía suponer que, en ausencia de VEGF (que había sido bloqueado), había algún otro mecanismo que seguía impulsando la creación de vasos sanguíneos. Se empezó a especular con que debía haber una "angiogénesis compensatoria".

El equipo de Rabinovich pudo detectar que, después del tratamiento con anti-VEGF, los tumores refractarios mostraban niveles de hipoxia (falta de oxígeno) mucho más altos que los sensibles, y también expresaban niveles mayores de una antigua conocida: la proteína que venían estudiando desde hacía años, galectina-1 (o Gal-1).

"Lo que vimos es que en los tumores sensibles al tratamiento las células que forman los vasos sanguíneos están recubiertas de un «escudo» de azúcares (ácido siálico) que impide que la galectina se una a la célula -describe Rabinovich-. Pero los vasos de los tumores refractarios carecen de ese escudo, y eso permite que la galectina se una a un receptor, mimetice y reemplace totalmente al VEGF de una forma tal que promueve la angiogénesis igual que si éste estuviera presente."

Para probar la veracidad de estos hallazgos, los científicos siguieron adelante y lograron transformar tumores sensibles en refractarios y viceversa, bloqueando o no la galectina-1. Trabajando con ratones knock out (manipulados genéticamente), a los que les eliminaron el "escudo" de ácido siálico, vieron que sus tumores inmediatamente hacían angiogénesis compensatoria y se transformaban en refractarios al tratamiento con anti-VEGF. En el caso opuesto, cuando desaparecían los receptores específicos de Galectina-1, los tumores refractarios se hacían sensibles al tratamiento con antiVEGF.

"Todo esto nos llevó a proponer un tratamiento -explica Rabinovich-. Empleamos un anticuerpo que habíamos desarrollado en colaboración con el Dana Farber Cancer Institute, que bloquea la galectina-1 (anti-Gal-1) e hicimos un cóctel que combina ambos anticuerpos monoclonales (anti-VEGF y anti-Gal-1). Pudimos comprobar que en el momento en que el tumor se está haciendo refractario al primero, si le inyectamos el segundo lo volvemos sensible al tratamiento. Con sólo un cóctel de dos anticuerpos."

Y enseguida agrega: "A diferencia de lo que ocurre en cualquier órgano, en los tumores hay una angiogénesis «aberrante»: los vasos son muy caóticos... Le dan algo de oxígeno, pero no sirven mucho, porque no permiten que llegue bien la quimioterapia ni las células de nuestro propio sistema inmune. En una etapa temprana, el anticuerpo antiGal-1 hace que se normalicen los vasos sanguíneos, y permite que el sistema inmune pueda migrar, llegar al tumor y eliminarlo."

Este avance, que también fue elegido como el trabajo del mes por la revista Cell, ya está cosechando elogios de algunos de los mayores expertos mundiales en el tema.

"Creo que se trata de una investigación fabulosa, que responde muchas preguntas acerca de porqué las terapias anti-VEGF no funcionan tan bien como deberían e identifica nuevos blancos para nuevas terapias que podrían combinarse con ese enfoque -escribió la doctora Lisa Lisa Coussens, especialista en microambiente tumoral y directora de Investigación Básica del Knight Cancer Institute-. El laboratorio del doctor Rabinovich debería sentirse MUY (sic) orgulloso de esta contribución."

Para Coussens, este conocimiento y la identificación de un importante mecanismo regulatorio muy probablemente podrán ser trasladados a la clínica en combinación con las estrategias antigangiogénicas y tal vez también con nuevos tipos de terapias inmunes.

Desde sus comienzos, esta investigación fue financiada totalmente con subsidios locales otorgados por la Agencia Nacional de Promoción Científica, el Conicet, la Fundación Sales y la familia Ferioli y Ostry. La parte experimental fue realizada íntegramente en la Argentina, pero contó con el apoyo intelectual de Carlos Bais, de Genentech, Enrique Mesri, de la Universidad de Miami, y Margaret Shipp, del Dana Farber Cancer Institute. Por ahora, los científicos subrayan que aunque los resultados de laboratorio son muy positivos, esta estrategia todavía no está disponible como tratamiento.

Otro trabajo local que abre caminos

Científicos argentinos y chilenos liderados por el doctor Osvaldo Podhajcer, del Instituto Leloir, publicaron en la revista oficial de la Unión Internacional Contra el Cáncer un trabajo que abre el camino para mejorar el tratamiento del cáncer gástrico.

Un alto porcentaje de los pacientes que padecen este tumor llega a la consulta cuando está en un estadio avanzado y la quimioterapia no logra frenarlo definitivamente.

Mediante el uso de tecnología genómica en muestras de tumores humanos, los investigadores identificaron un gen (llamado CTBP1) que está asociado con la resistencia a la quimioterapia.

Los experimentos realizados con células humanas mostraron que la inactivación de CTBP1 mejoró de dos a tres veces la efectividad de los fármacos de uso frecuente.

Talento made in Argentina

Participaron científicos formados en el país

Diego Croci
Primer autor del trabajo que es tapa de cell

• Un instituto pionero
  
  El Instituto de Biología y Medicina Experimental cumple en abril 70 años. Es anterior a la creación del Conicet.

• Tradición de excelencia
  
  Ubicado en Vuelta de Obligado y Monroe, es "la única esquina de América latina donde trabajaron dos premios Nobel: Houssay y Leloir", dijo ayer el ministro Lino Barañao.

• Premio Konex 2013
  
  Gabriel Rabinovich es vicedirector del Ibyme y jefe del Laboratorio de Inmunopatología, integrado por 27 jóvenes científicos.

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