Pruebas en lagartos y auditorios vacíos: cómo los laboratorios lograron desarrollar Ozempic, la “droga mágica” para adelgazar

NUEVA YORK.- Cada tanto aparece un fármaco con el potencial que revolucionar el mundo, y los especialistas médicos dicen que eso promete la nueva tanda de drogas contra la obesidad que están a punto de salir al mercado, como la semaglutida (Ozempic o Wegovy) y la tirzepatida.

Es prematuro sacar conclusiones, pero hasta ahora no existía nada parecido a estas nuevas drogas.

“Son un antes y un después”, dice Jonathan Engel, historiador de la medicina y de las políticas de salud pública del Baruch College de Nueva York.

La obesidad afecta a casi el 42% de los adultos norteamericanos, “y sin embargo hemos sido impotentes para enfrentarla”, dice Engel. Las investigaciones de potenciales tratamientos médicos para la obesidad condujeron a varios fracasos y los laboratorios fueron perdiendo interés: los ejecutivos de las farmacéuticas, al igual que muchos médicos y la opinión pública en general, consideran la obesidad como un problema de falta de voluntad y no como una enfermedad crónica.

Mientras que otras drogas descubiertas en las últimas décadas para enfermedades como el cáncer, las cardiopatías o el Alzheimer fueron desarrolladas siguiendo un proceso de razonamiento lógico, el camino que condujo a las drogas para combatir la obesidad fue distinto. De hecho, gran parte del funcionamiento de esas drogas sigue envuelto en el misterio. Los investigadores descubrieron accidentalmente que exponer al cerebro a una hormona natural, pero en dosis elevadas no naturales, desencadena la pérdida de peso. La realidad es que no saben por qué ocurre, o si las drogas pueden tener efectos colaterales a largo plazo.

“Nos gustaría poder decir que hay una explicación o un orden lógico que permita hacer predicciones sobre su funcionamiento, pero hasta el momento no lo hay”, dice el doctor David D’Alessio, jefe de endocrinología de la Universidad Duke y asesor de laboratorios Eli Lilly, entre otros.

Aunque estos nuevos fármacos parecen ser seguros, los especialistas en obesidad piden cautela, porque al igual que las drogas para el colesterol o la hipertensión, deben ser tomadas de manera crónica, indefinidamente, o los pacientes vuelven a subir de peso.

La doctora Susan Yanovski, codirectora de la oficina de investigación sobre obesidad del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de Estados Unidos, advierte que los pacientes tendrían que ser monitoreados para detectar efectos secundarios, inusuales pero graves, sobre todo porque los científicos aún no saben exactamente por qué funcionan esas drogas.

Pero Yanovski agrega que la obesidad en sí misma está asociada con una larga lista de graves problemas médicos, como la diabetes, la deficiencia hepática, las cardiopatías, el cáncer, la apnea del sueño y el dolor articular.

“Hay que tener en cuenta esas graves enfermedades y el aumento de la mortalidad en personas que padecen obesidad”, afirma la especialista.

En algunas personas, los nuevos medicamentos pueden causar náuseas y diarrea transitorias, pero lo que importa es efecto principal. Los pacientes dicen que desaparecen los constantes antojos de comida, se sienten satisfechos con porciones mucho más pequeñas, y pierden peso porque comen menos, y no porque queman más calorías.

Y los resultados de un ensayo clínico difundido la semana pasada indican que Wegovy hace más que ayudar a las personas a perder peso: también puede proteger contra complicaciones cardíacas, como infartos y ACV.

Lo que no terminan de saber es por qué ocurre todo eso.

“A las empresas no les gusta el término ensayo y error”, apunta el doctor Daniel Drucker, que estudia la diabetes y la obesidad en el Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum de Toronto y asesora a Novo Nordisk y otras empresas. “A ellos les gusta poder jactarse de su inteligencia y de su éxito en el diseño de una molécula o una droga, pero lo cierto es que tuvieron mucha suerte.”

Una investigación solitaria y auditorios vacíos

En la década de 1970, el doctor Joel Habener no pensaba en los tratamientos para la obesidad. Era un académico de la endocrinología que había abierto su propio laboratorio en la Facultad de Medicina de Harvard y buscaba un proyecto de investigación desafiante, pero factible.

Eligió investigar la diabetes, una enfermedad caracterizada por los altos niveles de azúcar en sangre y que generalmente se trata con inyecciones de insulina, una hormona secretada por el páncreas que ayuda a las células a almacenar azúcar. Pero una inyección de insulina hace que el nivel de azúcar en sangre se derrumbe en picada, aunque esos niveles ya estén bajos. Los pacientes deben planificar cuidadosamente la aplicación de las aplicaciones, porque un nivel muy bajo de azúcar en sangre puede provocar confusión, temblores y hasta desvanecimientos.

Hay otras dos hormonas que también desempeñan un papel en la regulación del azúcar en sangre —la somatostatina y el glucagón—, y por entonces se sabía poco sobre cómo se producen en el cuerpo. Habener decidió estudiar los genes que orientan a las células a producir glucagón.

El resultado de ese estudio lo sorprendió: a principios de la década de 1980, Habener descubrió una hormona, la GLP-1, que regula con precisión el azúcar en sangre. Actúa solo sobre las células productoras de insulina del páncreas y solo cuando el nivel de azúcar en sangre aumenta demasiado.

En teoría, era el tratamiento perfecto para sustituir ese mazazo que implicaban las inyecciones de insulina.

Otro investigador, el doctor Jens Juul Holst, de la Universidad de Copenhague, hizo por su lado el mismo descubrimiento.

Pero había un problema: una vez inyectada, la GLP-1 desaparecía antes de llegar al páncreas. Tenía que durar más.

Drucker, que lideró los trabajos que llevaron al descubrimiento de la GLP-1 en el equipo de Habener, trabajó durante años en el problema. “Por entonces era un campo de investigación bastante solitario”, recuerda.

Cuando solicitaba dar charlas en los congresos de la Sociedad de Endocrinología, lo agendaban para el último día de la reunión anual, “cuando ya todos iban camino al aeropuerto”, indica el investigador.

Desde finales de los 80 hasta principios de los 90, Drucker habló ante auditorios casi vacíos.

El monstruo del Dr. Eng

El éxito llegó con un descubrimiento casual que en ese momento no fue valorado.

En 1990, John Eng, investigador del centro médico Veterans Affairs, en el Bronx de Nueva York, buscaba hormonas nuevas e interesantes que estuvieran presentes en la naturaleza y que pudieran ser útiles como medicamentos para los humanos.

Y empezó a interesarse por un lagarto venenoso llamado “monstruo de Gila” cuando se enteró de que de alguna manera el animal lograba mantener estables sus niveles de azúcar en sangre, incluso cuando no comía durante mucho tiempo. Entonces, Eng decidió buscar sustancias químicas en la saliva del lagarto, y encontró una variante de GLP-1 que duraba más tiempo en el cuerpo.

En 2002, Eng le dijo a The New York Times que el centro médico Veterans Affairs se había negado a patentar la hormona, así que él lo hizo y le otorgó la licencia al laboratorio Amylin Pharmaceuticals, que comenzó a probarlo como un medicamento para la diabetes. El fármaco, la exenatida, salió a la venta en Estados Unidos en 2005.

Pero la exenatida debía inyectarse dos veces al día, un verdadero desincentivo para su uso. Los investigadores químicos de las farmacéuticas querían versiones de la GLP-1 que duraran todavía más.

Los expertos químicos de la farmacéutica Novo Nordisk empezaron usando un truco bien conocido: acoplaron la GLP-1 a una proteína sanguínea que la estabilizó y la mantuvo en circulación por el cuerpo durante al menos 24 horas. Pero cuando la GLP-1 se desprende de la proteína portadora, las enzimas de la sangre la degradan rápidamente, así que los científicos tuvieron que alterar la cadena de aminoácidos básicos de la hormona para encontrar una variante que no se degradara tan rápidamente.

Después de tediosos ensayos y errores, Novo Nordisk produjo la liraglutida, un fármaco de GLP-1 que duraba lo suficiente como para permitir una sola aplicación diaria y que en 2010 fue aprobado como tratamiento para la diabetes en Estados Unidos.

La liraglutida tuvo un efecto secundario inesperado: una ligera pérdida de peso.

Una historia de decepciones

La obesidad se había convertido en un callejón sin salida para la industria farmacéutica. Ningún fármaco que probaban funcionaba bien, y todos los que conducían a una pérdida de peso, aunque fuera modesta, tenían graves efectos secundarios.

A fines de la década de 1990, hubo un breve momento de esperanza cuando el doctor Jeffrey Friedman, de la Universidad Rockefeller en Nueva York, descubrió una hormona que le decía al cerebro cuánta grasa había en el cuerpo. Los ratones de laboratorio modificados genéticamente para no tener ninguna hormona comían vorazmente y engordaban sin medida. Los investigadores pudieron controlar el peso de un animal alterando la cantidad de hormona que recibía.

Friedman nombró a esa hormona “leptina”. La farmacéutica Amgen compró los derechos de la leptina y en 1996 empezó a probarla en humanos. No adelgazaron.

El doctor Matthias Tschöp, de Helmholtz Munich, Alemania, recuerda la frustración de aquel momento. Tschöp dejó la investigación académica hace tres décadas para trabajar en laboratorios Eli Lilly en Indianápolis, entusiasmado con la leptina y decidido a encontrar un medicamento para bajar de peso.

“Estaba muy motivado”, recuerda Tschöp.

Cuando la leptina falló, probó con una hormona intestinal diferente, la grelina, cuyos efectos eran opuestos a los de la leptina: cuanta más grelina tuviera un animal, más comía. Tal vez un fármaco que bloqueara la grelina, pensó Tschöp, haría que la gente bajara de peso.

“Una vez más, la cosa no fue tan simple”, dice Tschöp.

El cuerpo tiene tantos circuitos de impulsos nerviosos y hormonas que interactúan para controlar el peso que ajustar solamente uno de esos factores no modifica nada.

Y había otro obstáculo, señala el doctor Richard Di Marchi, excolega de Tschöp en Lilly, que también fue ejecutivo de Novo Nordisk.

“La industria farmacéutica tenía poco interés en el tema”, dice Di Marchi, que ahora trabaja en la Universidad de Indiana. “No se pensaba que la obesidad fuera una enfermedad. Se la consideraba un trastorno de conducta”.

Ratas que deciden no comer

Novo Nordisk, que hoy concentra el 45,7% del mercado mundial de insulina, se consideraba a sí misma como una empresa de diabetes, y punto.

Pero una científica de la empresa, la doctora Lotte Bjerre Knudsen, no podía dejar de pensar en los tentadores resultados de los estudios con liraglutida, el fármaco GLP-1 que duraba lo suficiente en el cuerpo como para ser inyectado solo una vez al día.

A principios de la década de 1990, al estudiar ratas implantadas con tumores de células pancreáticas que producían grandes cantidades de glucagón y GLP-1, los investigadores de Novo notaron que los animales casi habían dejado de comer.

“Esas ratas se mataban a sí mismas de hambre”, dice Knudsen en una serie de videos publicados por la Fundación Novo Nordisk. “Así supimos que había algo en algunos de estos péptidos que era realmente importante en la regulación del apetito.”

Otros estudios realizados por investigadores académicos descubrieron que si se les inyectaba GLP-1 en el cerebro, las ratas perdían el apetito. Los sujetos humanos que recibieron un goteo intravenoso de GLP-1 comieron un 12% menos en un almuerzo de tenedor libre que aquellos que recibieron un placebo.

Entonces, ¿por qué no estudiar la liraglutida como medicamento para la diabetes y como medicamento para la obesidad?, se preguntó Knudsen.

La científica enfrentó resistencia, en parte porque algunos ejecutivos de la compañía estaban convencidos de que la obesidad era un problema de falta de voluntad. Uno de los defensores de la investigación del GLP-1 para la pérdida de peso, Mads Krogsgaard Thomsen, actual director ejecutivo de la Fundación Novo Nordisk y exdirector científico de la empresa, dice en el video publicado por la fundación que se pasó medio año hasta convencer al CEO de la empresa de que la obesidad “no es solo un problema derivado del estilo de vida”.

Knudsen también señala que la división de negocios de la compañía dudaba en publicitar la liraglutida con dos propósitos distintos.

“O era para la diabetes o era para la pérdida de peso”, recuerda Knudsen en la serie de videos de la fundación.

Finalmente, en 2010, cuando la liraglutida fuera aprobada para la diabetes, la propuesta de Knudsen de estudiar el fármaco para la pérdida de peso logró avanzar. Después de los ensayos clínicos, en Estados Unidos la hormona fue aprobada para el tratamiento de la obesidad en 2014. La dosis era aproximadamente del doble que para la diabetes. Los pacientes perdieron alrededor del 5% de su peso corporal, una cifra modesta.

Pero el doctor Martin Holst Lange, vicepresidente ejecutivo de desarrollo de Novo Nordisk, dice que ya entonces la liraglutida era al menos tan efectiva como otros medicamentos para bajar de peso y sin efectos secundarios como ataques cardíacos, derrames cerebrales y hasta muerte.

“Estábamos realmente entusiasmados”, recuerda Lange.

Más allá de la diabetes

A pesar de esos avances para la pérdida de peso, Novo Nordisk continuó enfocándose en la diabetes para desarrollar una GLP-1 de mayor duración y que los pacientes diabéticos no tuvieran que inyectarse todos los días.

El resultado fue un fármaco GLP-1 diferente, la semaglutida, que duraba lo suficiente como para que los pacientes tuvieran que inyectarse solo una vez por semana. La droga fue aprobada en 2017 y en Estados Unidos se comercializa bajo el nombre de Ozempic.

Resultó que la semaglutida provocaba una pérdida de peso del 15%, el triple el medicamente para la diabetes que se aplicaba diariamente, aunque no había una razón evidente para ocurriera. De pronto, la empresa tenía lo que parecía ser un revolucionario tratamiento para la obesidad.

Pero Novo Nordisk no podría comercializar Ozempic para la pérdida de peso sin la aprobación para ese uso específico.

En 2018, un año después de la aprobación de Ozempic para la diabetes, la empresa inició un ensayo clínico, y en 2021 obtuvo la aprobación para comercializar el mismo fármaco para la obesidad con una inyección semanal a una dosis máxima superior. A la semaglutida para bajar de peso le pusieron el nombre comercial Wegovy.

Pero incluso antes de la aprobación del Wegovy las gente habían empezado a tomar Ozempic para perder peso. En sus publicidades de Ozempic, Novo Nordisk insinuaba que muchas personas que lo tomaban bajaban de peso.

Con “insinuarlo” había alcanzado... Los pacientes se engancharon con Ozempic de inmediato, dice el doctor Jeffrey Mechanick, endocrinólogo de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, y los médicos empezaron a recetarlo para bajar de peso a quienes no eran diabéticos y aunque ese uso no figurara en el prospecto.

“Se hacían algunas trampitas”, dice Mechanick, y agrega que algunos médicos calificaban a sus pacientes como “prediabéticos” para que su seguro médico les cubriera el medicamento.

Más remedios, más misterios

La razón por la que Ozempic y Wegovy son mucho más efectivos que la semaglutida sigue siendo un misterio. ¿Por qué una inyección una vez a la semana produce mayor pérdida de peso que una inyección todos los días?

Randy Seeley, investigador de obesidad de la Universidad de Michigan, dice que esos medicamentos no corrigen la falta de GLP-1 en el cuerpo: las personas con obesidad producen GLP-1 en abundancia. Por el contrario, las drogas exponen al cerebro a niveles hormonales inéditos en la naturaleza. Los pacientes que toman Wegovy obtienen cinco veces la cantidad de GLP-1 que producirían en respuesta a una comilona de Año Nuevo, apunta Seeley.

“A veces las drogas tocan lugares imprevistos del cerebro”, dice el experto, y no solo a áreas consideradas como las reguladoras del apetito.

Los investigadores de fármacos intentan lograr precisión: una droga solo debe llegar a las células donde se la necesita.

Por su estructura química, la GLP-1 ni siquiera debería llegar a algunas áreas del cerebro hasta las que se cuela.

“Y nadie entiende por qué lo hace”, apunta Seeley.

Sin embargo, Wegovy es solo el comienzo.

Está previsto que la tirzepatida, el medicamento para la diabetes de laboratorios Lilly, sea aprobada para el tratamiento de la obesidad antes de fin de año. La tirzepartida acopla la GLP-1 a otra hormona intestinal, llamada GIP.

Por si sola, la GIP desencadena una mínima pérdida de peso, pero en combinación con la GLP-1 logra una pérdida de peso promedio del 20%.

“Y tampoco sabemos exactamente por qué”, apunta Drucker.

Lilly tiene otro medicamento en la primera fase experimental, la retatrutida, que parece provocar una pérdida de peso promedio del 24%.

Y la droga experimental de Amgen, la AMG 133, podría ser aún mejor, pero es un misterio aún más profundo, porque combina la GLP-1 con una molécula que bloquea la hormona GIP.

No existe una explicación lógica de por qué funcionarían estos dos enfoques aparentemente opuestos.

Los investigadores siguen maravillados por esos misterios bioquímicos. Para médicos y pacientes, sin embargo, la conclusión es una sola: esos fármacos funcionan y la gente baja de peso. Los pacientes que las toman aseguran que ya no piensan todo el tiempo en la comida.

Y aunque el estigma de la obesidad y el estereotipo cultural de que a las personas obesas les falta voluntad sigue vigente, algunos expertos son optimistas, porque ahora los pacientes ya no tienen que culparse a sí mismos ni sentirse fracasados ante la dificultad de bajar de peso.

“La era de ‘simplemente hacé dieta y ejercicio’ se acabó”, apunta el doctor Rudolph Leibel, profesor de investigación de la diabetes del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia. “Ahora los médicos tienen herramientas concretas para enfrentar la obesidad.”

Por Gina Kolata

(Traducción de Jaime Arrambide)