Nobel de Medicina: el aporte de los ganadores a la lucha contra el cáncer

El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo. En 2015, reclamó casi una de cada seis defunciones. No es una sola enfermedad, sino muchas, pero comparten una característica fundamental: la replicación descontrolada de las células tumorales que invaden otros órganos. Los médicos lo enfrentan con distintas terapias, pero hace dos décadas viene creciendo con fuerza la idea de combatirlo con las propias defensas del organismo: el sistema inmune, encargado de distinguir lo propio de lo extraño y de destruir las "células falladas".

Dos científicos que trabajan a ambos lados del océano Pacífico, James Allison, director del departamento de inmunología del Centro Oncológico Anderson en la Universidad de Texas, y Tasuku Honjo, de la Universidad de Kyoto, recibieron uno llamada que les anunció que habían resultado ganadores del Nobel de Fisiología o Medicina 2018 por lograr avances hoy considerados hitos en esta estrategia. Y lo hicieron cuando pocos en el mundo la creían posible.

"Se podría decir que ellos son los 'padres' de la inmunoterapia contra el cáncer, porque el 'abuelo' fue César Milstein, que desarrolló la técnica para crear anticuerpos monoclonales -comenta Gabriela Cinat, directora de la Unidad de Melanoma y Sarcoma del Instituto de Oncología Ángel Roffo-.Tanto Allison como Honjo estudiaron los frenos inmunológicos y lograron que el sistema inmune reaccione más o durante más tiempo contra antígenos extraños".

Larga historia

La idea de usar las propias defensas del organismo para luchar contra el tumor tiene una larga historia. Después de que se vieran remisiones misteriosas en pacientes con cáncer que sufrían infecciones, en 1891, a un cirujano neoyorkino llamado William Coley se le ocurrió inyectar bacterias en los tumores de pacientes con cáncer con la esperanza de que la respuesta a la infección también destruiría el tumor. Pero la implementación de esta estrategia resultó ser muy complicada, porque las células tumorales tienen decenas de estrategias para evadir el ataque del sistem inmune. (Una de ellas es la descubierta por el científico argentino Gabriel Rabinovich, que reveló el papel que cumple la Galectina, que las células tumorales expresan cientos de veces más que una célula sana y las hace "invisibles" a los linfocitos T).

Del mismo modo en que la velocidad de un auto depende de la presión que ejercemos sobre el acelerador y sobre el freno, la actividad del sistema inmune refleja el equilibrio entre los mecanismos que lo activan y los que lo inhiben. Hace algo más de veinte años, Allison se dio cuenta de esto mientras estudiaba la proteína CTLA-4, asociada con los linfocitos T, que son protagonistas de la respuesta inmune a las células tumorales. Él y otros vieron que la CTLA-4 es uno de los "frenos" del sistema inmunológico, pero mientras otros pensaban en utilizarla para contrarrestar enfermedades autoinmunes, Allison tuvo el pálpito de que si se la bloqueaba liberaría los linfocitos T para que ataquen a las células cancerosas.

Desarrolló un anticuerpo que hacía precisamente esto y, tras un primer experimento, a fines de 1994, el científico y su equipo quedaron tan impactados por los resultados en ratones que lo repitieron durante las vacaciones de Navidad. Ese anticuerpo se transformó, después de más de 15 años, en el ipilimumab, aprobado en 2011 por la FDA para tratar el melanoma metastásico.

Más o menos por la misma época, Honjo estudió otra proteína expresada en la superficie de las células T, la PD-1, y descubrió que también funcionaba como un freno, pero con un mecanismo de acción diferente. "Decidido a desentrañar su papel, exploró meticulosamente su función en una serie de elegantes experimentos realizados durante muchos años -dice el comité Nobel en su comunicado-. En 2012, un estudio clave demostró una clara eficacia en el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de cáncer. Los resultados fueron espectaculares, lo que condujo a la remisión a largo plazo y posible curación en varios pacientes con cáncer metastásico, una condición que previamente se había considerado esencialmente intratable". Las primeras drogas anti-PD-1 fueron el pembrolizumab y el nivolumab. Ambas, aprobadas inicialmente en 2014 para el tratamiento del melanoma, bloquean esta proteína y permiten que los linfocitos T ataquen y, algunas veces, elmiminen el tumor.

Cura a largo plazo

"Ellos empezaron diez años antes que nosotros, clonando cada uno por su lado un gen diferente", explica el multipremiado científico argentino Gabriel Rabinovich, del Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme). Rabinovich descubrió el papel que cumple otra candidata para inmunoterapia, la proteína galectina, que las células tumorales expresan cientos de veces más que una célula sana y las hace "invisibles" al sistema inmune.

"En la superficie de las células T hay moléculas que amplifican y otras que inhiben la respuesta inmunológica. Ellos al principio no sabían que las que estaban estudiando eran moléculas inhibitorias y por eso las llamaron ‘puntos de chequeo (checkpoints) inmunológico’; es decir, de regulación negativa. Esta idea de potenciar el sistema inmune para atacar el cáncer había sido muy criticada. Cuando yo empecé la tesis, mi directora me dijo que era un campo que no había tenido mucho auge. Hasta que llegaron Allison y Honjo; nosotros ya habíamos purificado la Galectina y no sabíamos para qué servía. De hecho, a Allison le costó muchísimo hasta que encontró a alguien que se arriesgara a invertir en algo distinto de la quimioterapia".

"Esto cambió la historia de mucha gente -dice Cinat-. Es la primera vez que se puede hablar de cura a largo plazo. El mecanismo de acción de esta estrategia está basado en reconocer antígenos. Todavía tiene algunos efectos adversos. Por decirlo en un lenguaje sencillo, si uno 'tunea' o baja el umbral del sistema inmune, este puede empezar a reconocer tejidos propios como ajenos, equivocarse y atacar células sanas. Puede producir dermatitis, enteritis, hipofisitis, hepatitis y miocarditis. Surgió en melanoma, pero ahora se tratan otros tumores y el desafío es extenderla a más pacientes y con menos toxicidad, pero es el día y la noche. Nosotros participamos en los estudios pivotales para la aprobación de estas drogas y yo ya tengo pacientes que siguen vivos desde antes de la aprobación. En la época previa, la sobrevida era un 10% y ahora las tasas crecieron en forma impresionante. Es un premio muy merecido. Para mí, cambiaron la historia".

Según Rabinovich, dependiendo de cada tumor hay entre un 20 y 30 y por ciento de respondedores (personas en las que este tipo de tratamientos son efectivos. Hoy, se pueden tratar con estas moléculas los tumores de cabeza y cuello, de genitales, de riñón, de colon. "Como estrategia, el tumor tiende a amplificar no solo un mecanismo de escape sino también otros –explica–. La idea sería tener un arsenal en el consultorio para combinar diferentes moléculas. Esto nos abre el camino, porque la Galectina no solo inhibe la respuesta inmune, sino que también potencia la vascularización del tumor. Nosotros vemos que los que no responden al antiPD-1 podrían responder al ‘antigalectina’. Pero es difícil avanzar con las restricciones de todo tipo que estamos sufriendo. No hay entusiasmo ni confianza en los científicos".

En un comunicado para la prensa, Allison expresó que se sentía honrado y humilde. "Para muchos científicos, afirmó, una motivación es simplemente empujar las fronteras del conocimiento -dijo-. No me propuse estudiar el cáncer, sino comprender la biología de las células T, estas células increíbles que viajan por nuestros cuerpos y trabajan para protegernos, pero tuve la suerte de que mis hallazgos pudieran transformarse en un beneficio para las personas. Es gratificante".

"Nunca pensé que mi trabajo conduciría a una terapia contra el cáncer -coincidió Honjo, por su parte, al recibir la llamada del comité Nobel-. Todavía hay varios problemas. Uno de los problemas más importantes es que sólo el 30% de los pacientes responden, de modo que estamos buscando biomarcadores para predecir cuáles se beneficiarán y cuáles no, y queremos mejorar la eficacia de este tratamiento. Creo que ambos serán resueltos en el futuro próximo. Esto es solo el comienzo de la historia".

El Nobel de Fisiología o Medicina es seleccionado por un comité de seis miembros que recibe nominaciones de 3000 eminentes investigadores revisadas por de los 50 miembros del Instituto Karolinska. Ambos científicos compartirán el premio de 940.000 euros.

Cuál fue el aporte de los científicos

Lo que hay que saber sobre sus descubrimientos

¿Qué descubrieron James Allison y Tosuku Honjo, los ganadores del Nobel de Medicina o Fisiología 2018?

Hace casi veinte años, y a ambos lados del Pacífico, ellos estudiaron dos proteínas, llamadas CTLA-4 y PD-1, que se expresan en la superficie de los linfocitos T (un tipo de células del sistema inmunitario que son activadas al contactar con un antígeno específico). En una serie de experimentos en ratones, pudieron ver que actúan como una suerte de "freno" que impide que ataquen al tumor.

¿Cómo aplicaron ese conocimiento?

Desarrollaron anticuerpos monoclonales que las bloquean y mostraron en animales y en pacientes que pueden hacer entrar en remisión a varios tipos de cáncer

¿En qué consisten estas nuevas terapias?

A diferencia de la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía, lo revolucionario de las inmunoterapias basadas en estos descubrimientos reside en que, en lugar de atacar al tumor, refuerzan la actividad del propio sistema inmunológico liberándolo de estas moléculas, que actúan como frenos

¿Qué beneficios ofrecen?

Hoy, se pueden tratar con inmunoterapia el melanoma, los tumores de cabeza y cuello, de genitales, de riñón y de colon, entre otros. En varios casos, mostraron remisión de largo plazo y pocos efectos adversos en pacientes con cánceres usualmente considerados intratables

¿Estas terapias sirven para todo tipo de tumores?

Todavía no. Se estima que el número de pacientes que responden a estos tratamientos ronda el 30%. Pero los investigadores consideran que nuevos blancos moleculares y la combinación de varios de ellos ofrecerán resultados aún más efectivos para el futuro próximo. Lo que hay que saber sobre sus descubrimientos

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