Horacio Kaufmann, investigador argentino: “El Parkinson podría gestarse en el tubo digestivo o en el corazón muchos años antes del inicio de los síntomas motores”

Horacio Kaufmann atiende el teléfono. Se encuentra en Buenos Aires, la ciudad donde creció y estudio, aunque hace años vive en Nueva York, donde es un destacado profesor e investigador de la New York University y se especializa en el estudio de trastornos neurológicos, como la enfermedad de Parkinson o el Alzheimer.

Él describe, en una entrevista con LA NACION, algo sorprendente: la enfermedad de Parkinson, podría gestarse en el tubo digestivo o en el corazón muchos años o incluso décadas antes del inicio de los síntomas motores.

El gatillo que dispara la enfermedad sería el cambio dramático en el comportamiento de una proteína llamada sinucleína. Dentro de las neuronas de la pared del intestino o del corazón, sinucleínas se entrelazan y se “pliegan” en forma desordenada. La acumulación de esta sinucleína mal plegada es letal para las neuronas. Esa acumulación tóxica deriva en síntomas diversos, como cuadros de constipación, hasta caída sostenida de la presión arterial al ponerse de pie.

Kaufmann señala que la sinucleína mal plegada llega al cerebro a través del nervio vago, parte del sistema nervioso autónomo que controla el funcionamiento de los órganos. El nervio vago comunica el intestino con el cerebro. El verdadero enigma, señala el investigador, es el motivo que provoca esa transformación en las proteínas y cómo detener su viaje destructivo hacia el cerebro.

—¿Cuál sería el origen de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer?

―La hipótesis actual que explica en parte el origen y la progresión de la enfermedad de Parkinson y varias otras que afectan el cerebro, como la enfermedad de Alzheimer, indica que son causadas por una proteína del organismo que se “porta mal”, que se transforma en asesina. De ahí el nombre proteinopatias. En raros casos, el paciente tiene una mutación en el gen que codifica la proteína, pero en la mayoría de los pacientes no hay alteración genética aparente. La causa del cambio en el comportamiento de la proteína, sinucleína en el caso de la enfermedad de Parkinson, es un misterio, pero el derrotero dentro del organismo del proceso de la enfermedad está empezando a entenderse.

―¿Por qué estas proteínas se convierten en “asesinas”?

―En estos pacientes, por razones desconocidas, en las neuronas del tubo digestivo o del corazón, la proteína sinucleína cambia su comportamiento. Se agrupa y forma polímeros y se pliega en forma equivocada (mal plegada). Se acumula en “bolsas” que se detectan en las neuronas, se llaman cuerpos de Lewy o inclusiones gliales, dentro de las células nerviosas y eventualmente mata a esas células. Por qué pasa la sinucleína de ser una proteína que se porta bien a ser una asesina es todavía un misterio.

—¿Cómo viajan estas proteínas hacia el cerebro?

—Esta sinucleína tóxica contagia a las neuronas vecinas. Desde el tubo digestivo, o el aparato circulatorio o respiratorio, la sinucleína tóxica viaja a través del nervio vago u otros hacia el cerebro. El viaje del intestino al cerebro a través del vago se ha reproducido en ratones a los que se les inyectó en el estómago sinucleína tóxica extraída del cerebro de un paciente con enfermedad de Parkinson. Luego de inyectada en el estómago se identificó a esa sinucleína tóxica humana llegando al cerebro del ratón. La invasión de la sinucleína tóxica desde la periferia, en otras palabras, desde fuera del cerebro, hacia el sistema nervioso central va afectando a sucesivas neuronas y las termina matando. La progresión de síntomas se debe a la afectación sucesiva de neuronas que controlan distintas funciones del organismo.

—¿Qué estudios clínicos respaldan esta hipótesis?

—Estudios epidemiológicos también sugieren esta evolución de la periferia (afuera del cerebro) hacia el cerebro. Por ejemplo, un estudio que se realizó durante 40 años en la población japonesa en Hawai, mostró que los pacientes a los que, luego de años de seguimiento, se les diagnosticó enfermedad de Parkinson, habían reportado años antes del diagnóstico constipación más frecuentemente que el resto sugiriendo que el control de la motilidad del tubo digestivo ya estaba alterado. El estudio de la constipación incluyó 8006 hombres de ascendencia japonesa, sanos, nacidos entre 1900 y 1919 que vivían en la isla de Oahu, Hawai. Desde 1965 hasta el 2006, todos tuvieron un examen médico y un cuestionario exhaustivo cada varios años. Noventa y dos hombres desarrollaron la enfermedad de Parkinson.

—Además de la constipación, que es un problema frecuente, ¿qué otros síntomas genera la acumulación anormal de sinucleína?

—La acumulación anormal de sinucleína también afecta el control del sistema cardiovascular. Las neuronas simpáticas que controlan el corazón y el calibre de los vasos sanguíneos están frecuentemente afectadas antes que otras. Un estudio elegante que muestra esta afectación temprana analizó la máxima frecuencia cardiaca durante una prueba de esfuerzo cardiovascular en hombres normales. La máxima frecuencia cardiaca durante la prueba fue menor en aquellos que años después fueron diagnosticados con enfermedad de Parkinson. Esto sugiere que los nervios simpáticos hacia el corazón ya estaban dañados años antes del diagnóstico. En un estudio prospectivo, financiado por el instituto de salud (NIH) de Estados Unidos, nosotros seguimos por 10 años a 150 pacientes que sufrían una caída severa de la presión arterial al ponerse de pie. Cada año el 15% de ellos presentaron síntomas motores o cognitivos y se les diagnostico enfermedad de Parkinson o sinucleinopatia similar. Esto sugiere que la enfermedad de Parkinson, antes de afectar neuronas en el cerebro que controlan el movimiento, puede afectar neuronas simpáticas que regulan la presión arterial. Normalmente, al ponerse de pie las neuronas simpáticas se activan para contrarrestar el efecto de la gravedad que empuja la sangre hacia abajo. La activación de las neuronas simpáticas reduce el calibre de los vasos sanguíneos y aumenta la presión. Si los nervios simpáticos que deberían activarse no lo hacen, la presión arterial cae, la sangre no llega al cerebro y la persona se desmaya. Al ponerse horizontal, recupera el conocimiento porque la presión arterial sube a valores normales y la circulación cerebral se normaliza. Reconocer este problema clínico como un precursor de la enfermedad de Parkinson hará posible eventualmente tratar la enfermedad a tiempo, antes que afecte el cerebro y quizás prevenirla.

—¿Cómo detectar que un paciente con una sinucleinopatía va a desarrollar un trastorno neurológico?

—Por supuesto hay que recordar que la constipación es un problema frecuente que usualmente no tiene nada que ver con enfermedad de Parkinson y la hipotensión ortostática puede ser causada por otros factores. Por lo tanto, poder comprobar con certeza que un paciente que sufre ciertos problemas (síntomas) tiene una sinucleinopatia que eventualmente afectará su cerebro es un objetivo al que queremos llegar y no siempre es posible. Hay pruebas de laboratorio, biopsias de piel con tinciones que permiten ver si la sinucleína se está acumulando en los nervios simpáticos que controlan los vasos sanguíneos de la piel, e imágenes del cerebro que permiten confirmar el diagnóstico. Estos biomarcadores todavía no son de uso común y tienen distintos grados de precisión diagnóstica.

—¿Hay tratamientos ya disponibles o en estudio para frenar el avance de las sinucleinopatías?

—Los anticuerpos anti-sinucleína tóxica son moléculas que produce el sistema inmunitario para combatir virus o bacterias. Esos anticuerpos monoclonales son producidos en el laboratorio y se utilizan para tratar distintos tipos de cáncer. Los anticuerpos “marcan” ciertas células del tumor con receptores para que el sistema inmunitario las destruya. Anticuerpos monoclonales que se unan a sinucleína tóxica y faciliten su destrucción por el sistema inmunitario serían una herramienta posible para detener la progresión de estas enfermedades. Desde hace unos años, infusiones periódicas de anticuerpos monoclonales que se unen a la sinucleína tóxica se están estudiando en ensayos clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer y con enfermedad de Parkinson. La infusión de anticuerpos es una inmunización pasiva. Mientras que la inmunización activa contra la sinucleína se logra con una vacuna que puede inducir al sistema inmunitario del paciente a producir anticuerpos con alta afinidad contra sinucleína tóxica. Esto es ahora posible, y lo estamos estudiando desde el año pasado, como un potencial tratamiento en un pequeño número de pacientes con sinucleinopatías. La vacuna es un péptido sintético de alfa-sinucleína conjugado con un péptido T auxiliar y se administra por vía intramuscular cada varios meses. Otros tratamientos también centrados en detener el avance del proceso degenerativo están siendo investigados en ensayos clínicos. También estamos conduciendo un ensayo clínico con una droga diseñada para prevenir la caída de la presión arterial en pacientes con atrofia multisistémica, otra sinucleinopatia muy similar a la enfermedad de Parkinson y mejorar los síntomas clínicos de hipotensión. Este ensayo clínico se está conduciendo en más de 60 centros neurológicos en Estados Unidos, Europa y centros en la Argentina, donde hay excelentes neurólogos, también participan de este estudio.

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