Estudio preliminar: la combinación de dos fármacos que activan las defensas mejoran el pronóstico de un cáncer letal

MADRID.– El científico japonés Tasuku Honjo hizo un descubrimiento revolucionario en 1992: una proteína humana que actúa como un freno de las defensas del organismo, bautizada PD-1. Al quitar esa traba, con un fármaco llamado nivolumab, el sistema inmune es capaz de atacar con mayor ferocidad a las células del cáncer. El propio Honjo, ganador del Nobel de Medicina hace un lustro, calcula que, probablemente, el medicamento salvó la vida de cientos de miles de personas desde su aprobación en 2014. El nivolumab –autorizado ya para multitud de tipos de cáncer: piel, pulmón, riñón, vejiga, hígado– no es, sin embargo, la panacea. Más de la mitad de los casos de melanoma con metástasis son resistentes al fármaco. Un equipo científico, encabezado por el médico español Antoni Ribas (Barcelona, 57 años), sugiere ahora una nueva estrategia para contraatacar al cáncer.

Honjo compartió el Nobel con James Allison, un investigador estadounidense que en 1996 identificó otra proteína que actúa como un freno de las defensas: la CTLA-4. El fármaco ipilimumab, aprobado en 2011, desactiva ese freno y permite que los glóbulos blancos ataquen en tromba al tumor. El tratamiento habitual contra el melanoma avanzado con metástasis –la forma más agresiva del cáncer de piel– son los inhibidores de la PD-1, como el nivolumab. Si hay resistencia al fármaco, la segunda opción suelen ser los inhibidores de la CTLA-4, como el ipilimumab. Honjo y Allison son los padres de la inmunoterapia, el tratamiento que utiliza las propias defensas del paciente para combatir el cáncer. El equipo de Antoni Ribas investigó la eficacia de la combinación de ambos fármacos revolucionarios.

Ribas, en Estados Unidos desde 1996, dirige el Programa de Inmunología Tumoral del Centro Oncológico Integral Jonsson de la Universidad de California en Los Ángeles. Su equipo seleccionó a 91 pacientes con un melanoma mortífero que no respondían al primer tratamiento con inhibidores de la PD-1: 68 de ellos pasaron a recibir la combinación de nivolumab e ipilimumab, mientras los otros 23 se limitaban al ipilimumab en solitario. Los resultados del estudio, publicado el jueves en la revista Nature Medicine, muestran que el tumor se redujo en el 28% de los participantes con el tratamiento combinado, frente al 9% de los que recibieron solo ipilimumab. La supervivencia sin progresión de la enfermedad aumentó un 37%.

Las conclusiones, con solo 91 pacientes, son preliminares, pero Ribas es optimista y cree que sus resultados deberían cambiar las prácticas clínicas actuales. A su juicio, la estrategia combinada debería ser la opción preferida para las personas con cáncer que no respondieron al primer tratamiento con inmunoterapia. El cóctel, no obstante, es más tóxico: el 50% de los pacientes sufrieron efectos adversos relevantes, sobre todo diarrea, frente al 22% de los que solo recibieron ipilimumab.

“En muchos sitios del mundo, esta combinación se daba a todos los pacientes de entrada, pero el problema es que el 50% de los pacientes no la tolera por las toxicidades. Lo que nos permite afirmar que esto es un cambio de práctica clínica es que vemos que es mejor dar un fármaco inhibidor de la PD-1 de entrada. Los pacientes que responden se evitan la toxicidad de la combinación y, dentro de los que no responden, un tercio se beneficia de recibir la combinación después”, explica Ribas.

El melanoma se origina en los melanocitos, las células que producen la melanina, el pigmento que da color a la piel. El tumor suele aparecer en las zonas del cuerpo más expuestas al sol, en personas que trabajan al aire libre o que simplemente sufrieron quemaduras solares en la playa o en la piscina. En el mundo se diagnostican unos 325.000 casos al año, con 57.000 muertes anuales, según los datos de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer.

El nivolumab y el ipilimumab terminan en la sílaba -mab porque son anticuerpos monoclonales (monoclonal antibody, en inglés), proteínas diseñadas en el laboratorio para reconocer a otras proteínas y adherirse a ellas. Solo en el segundo trimestre de 2023, la farmacéutica estadounidense Bristol Myers Squibb ingresó unos 1965 millones de euros por las ventas del nivolumab, comercializado como Opdivo, y 535 millones por el ipilimumab, vendido como Yervoy, según los datos de la compañía. El estudio de Antoni Ribas fue financiado por el Instituto Nacional del Cáncer y los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos.

El propio Ribas pronosticó este futuro, en un artículo publicado en EL PAÍS en 2015, titulado “Sin frenos contra el cáncer”, en el que hablaba de los fármacos inhibidores de la PD-1 y de la CTLA-4. “Lo que necesitábamos no era dar vacunas u otros tratamientos para activar el sistema inmune, sino que había que quitarle los mecanismos inhibidores que impiden que mate a las células tumorales”, argumentaba Ribas. “Estamos entendiendo por qué algunos pacientes responden a este tratamiento y otros, no, lo que permite pensar que podremos desarrollar combinaciones de fármacos que aporten beneficio a un número mayor de pacientes y de tumores”, vaticinaba.

El oncólogo médico Iván Márquez, del hospital madrileño Gregorio Marañón, aplaude el nuevo trabajo, pero señala sus limitaciones. “Es un estudio académico que no tiene detrás el músculo de la industria farmacéutica, pero arroja luz sobre una pregunta importantísima: qué ofrecer a los pacientes a los que no les funciona el mejor tratamiento disponible”, opina. Márquez subraya que son menos de 100 pacientes, por lo que el estudio “no tiene potencia estadística” para mostrar si la combinación de fármacos realmente logra que los enfermos vivan durante más tiempo. “La combinación de nivolumab e ipilimumab es más tóxica que el ipilimumab solo. Estás exponiendo en un mayor riesgo de toxicidad a los pacientes sin que, a cambio, haya una mayor supervivencia o un aumento de la calidad de vida. Aquí no hay evidencia de ello, porque no está analizado”, apunta el investigador, vocero de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

Márquez también recalca “un problema regulatorio”, ya que la Agencia Europea de Medicamentos autoriza la combinación de nivolumab e ipilimumab como tratamiento de primera línea contra el melanoma, pero la financiación pública en España, por ejemplo, solo cubre a tres subgrupos de pacientes, como los que tienen metástasis cerebrales. “No es la solución definitiva. Hay muchísimos ensayos en marcha que están explorando otros tipos de combinaciones”, añade Márquez. “¿Estos nuevos resultados cambian la práctica clínica? Pues por lo menos arrojan luz para saber que, si quieres elegir entre las dos opciones, el escoger la combinación podría garantizar algo más de tiempo de control de la enfermedad para los pacientes”, opina el oncólogo.

Por Manuel Ansede

©EL PAÍS, SL

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