Ciencia. Las cuatro vacunas argentinas que están en carrera

Diversos grupos de investigación del país avanzan en el desarrollo de vacunas nacionales contra el coronavirus. Utilizan diferentes tecnologías.

Cuando la pandemia llegó a la argentina, en marzo del 2020, Verónica López miraba las noticias y sentía impotencia. Química y médica de formación, quería hacer alguna contribución a los problemas de salud pública, pero su área de investigación era terapia génica en cáncer y nada tenía que ver con el virus que estaba revolucionando el planeta. Hasta que empezó la carrera mundial por las vacunas y escuchó que varios proyectos (como la Sputnik V y la de Oxford/AstraZeneca) utilizaban una tecnología que ella conocía muy bien: las plataformas de adenovirus. Este tipo de virus suele usarse como vector, es decir, como un delivery de información genética hacia las células.

Enseguida llamó a su colega Osvaldo Podhajcer, investigador del Conice y jefe del Laboratorio de Terapia Molecular y Celular de la Fundación Instituto Leloir (FIL):

–Hace 20 años que trabajamos con adenovirus. Esto no debe ser tan diferente.

–Estaba pensando lo mismo. Siento que tenemos que hacer algo.

Luego de investigar un poco más y de charlarlo con el resto del grupo, comenzaron a trabajar en el desarrollo de una vacuna contra el covid-19. Hoy, López afirma: “Ya no siento impotencia. Siento que estoy haciendo algo importante para el país”.

Los cuatro grupos de investigación usan distintas tecnologías para realizar vacunas, pero el objetivo es el mismo: aprovechar el conocimiento construido durante años para ayudar a poner fin a la pandemia.

La vacuna argentina contra el covid-19 está cada día más cerca. Son varios los grupos de investigación que sintieron la misma necesidad que los científicos del Leloir y decidieron reorientar sus líneas de trabajo hacia el coronavirus. Los otros que están avanzados (todos en etapa preclínica) pertenecen a la Universidad Nacional de San Martín (Unsam), al Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA) de Bariloche y a la Universidad Nacional de La Plata (UNLP).

Las vacunas que están desarrollando las y los investigadores argentinos se denominan de segunda generación. Apuntan a que estén disponibles para usar como refuerzo en los próximos años y buscan optimizar el diseño para que funcionen con las variantes nuevas que circulen en la región. Algo así como tratar de estar un paso adelante del virus o, al menos, tener un desarrollo que se pueda adaptar lo más rápido posible.

Todas las vacunas funcionan de manera similar. La tecnología varía, pero el objetivo es el mismo. Hacerle creer al sistema inmune que hay un virus en el cuerpo para que desencadene dos tipos de respuesta: los anticuerpos, que evitan que el virus ingrese al organismo, y las células T, linfocitos encargados de eliminar las células infectadas.

Algunos proyectos recibieron financiamiento de la Unidad Coronavirus, integrada por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, el Conicet y la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación. Pero para poder aumentar la escala de producción, todos los grupos tuvieron que asociarse con, al menos, una empresa que pudiera aportar los altos montos necesarios para pasar a la etapa clínica y probar el desarrollo en humanos.

¿Cuál será el primero que lo logrará?

Leloir/Conicet: vacuna contra la inequidad

A medida que avanzaban, el equipo del Instituto Leloir fue sumando integrantes y pasó de 3 (la otra colíder del proyecto es Sabrina Vinzón) a 12 investigadores. También fue clave la asociación con Vaxinz, una empresa que cofinanció el desarrollo y los articuló con otras instituciones, como la Escuela Paulista de Medicina, la Universidad Nacional del Litoral y las compañías mAbxience y Sinergium. La idea es que, si la vacuna aprueba los ensayos, mAbxience se encargue de la producción del adenovirus (hoy lo hace para la vacuna de Oxford/AstraZeneca) y Sinergium del llenado y envasado. También están conversando con una empresa de Sudáfrica para esta parte del proceso.

La vacuna del Leloir/Conicet está basada en un vector híbrido, es decir, diseñado a partir de más de un adenovirus. En su interior, cual caballo de Troya, lleva las instrucciones para producir la proteína Spike del coronavirus. Cuando el organismo la detecta, desencadena la respuesta inmune. En los ensayos preclínicos realizados hasta el momento, los investigadores observaron que las defensas se mantuvieron altas en los ratones a lo largo de cinco meses. Uno de los puntos más innovadores de esta vacuna es que está pensada para ser administrada en una sola dosis, lo cual ayudaría a sortear las dificultades económicas y logísticas de muchos países latinoamericanos.

La vacuna del Leloir/Conicet está basada en un vector híbrido, es decir, diseñado a partir de más de un adenovirus.

“Es una vacuna con visión regional. ¿Viste el refrán que dice que Brasil estornuda y la Argentina se resfría? Bueno, estamos convencidos de que la humanidad se salva de esta si hay una distribución equitativa de las vacunas. Por eso, quisimos hacer también convenio con Sudáfrica. Mientras que hay países que tienen entre 4 y 5 veces más vacunas de las que necesitan, algunas estimaciones dicen que Sudáfrica va a terminar de vacunar con una dosis al 5% de su población en enero de 2022”, señala Podhajcer.

Pero el camino hacia el desarrollo de una vacuna nunca está exento de obstáculos. Hace poco, varios integrantes se enfermaron de covid. Tanto López como Podhajcer tuvieron síntomas severos y pasaron varios días internados. “Fue importante apoyarnos entre todos. Los científicos tenemos la característica de ser muy resilientes y, bueno, acá estamos”, subraya López.

Actualmente, están evaluando la capacidad de la vacuna de neutralizar las nuevas variantes. Al mismo tiempo, están avanzando con el diseño de los ensayos clínicos. “No es fácil lanzar un ensayo clínico incluso si tenés la plata, porque tenés que lograr que todo sea hecho de modo tal que pueda ser aprobado por los organismos regulatorios de los países a los que queramos presentar el desarrollo”, indica Podhajcer. Si bien pueden surgir demoras, esperan estar en fase 3 de la etapa clínica para mediados del año que viene.

INTA: nanosoluciones

Sebastián Pappalardo supo que quería ser veterinario desde los 5 años. Pero no solo le interesaban los animales: la vida microscópica también le despertaba curiosidad. “Un día encontré un microscopio viejo en casa de mis abuelos y fue un flash”, recuerda. Oriundo de Esquel y criado en Buenos Aires, siempre quiso volver a la Patagonia. Trabajó durante muchos años en el INTA Castelar hasta que, en 2014, se trasladó a la sede de Bariloche.

“La tecnología para vacunas veterinarias y para salud humana son muy parecidas. Como trabajamos en el desarrollo de plataformas vacunales para uso pecuario desde 2005, casi automáticamente nos preguntamos: ¿será posible reorientarlas a covid?”, cuenta Pappalardo. El Grupo de Nanomedicina Veterinaria se completa con las investigadoras Ana Clara Mignaqui, Federica Ghersa y Romanela Marcellino.

La vacuna desarrollada por el INTA consiste en una plataforma fabricada con nanotecnología que funciona como vehículo hacia las células del organismo.

Desde entonces, la rutina del equipo cambió. La cantidad de ratones que tenían en el bioterio ya no era suficiente para realizar los ensayos. “Tuvimos que reproducirlos y agrandar la colonia”, cuenta el investigador. Después hubo problemas con unos insumos que fueron retenidos en la Aduana y perdieron la cadena de frío. En otra ocasión, Pappalardo fue en su auto hasta Buenos Aires para buscar unos reactivos y se los trajo envueltos en hielo seco. Luego, cuando todo parecía acomodarse, los cuatro se contagiaron de covid. “Yo terminé internado y una de las chicas tuvo síntomas fuertes. Ahí perdimos un mes”, se lamenta.

La vacuna consiste en una plataforma fabricada con nanotecnología que funciona como vehículo hacia las células del organismo. Está basada en una vesícula de forma esférica llamada liposoma y contiene una molécula desarrollada por ellos que cumple la función de direccionar el nanovehículo hacia las células dendríticas. “Estas células son las encargadas de disparar la respuesta inmune. ¿Viste la mancha del logo de Jugate conmigo? Tienen esa forma. Lo que hacen esas prolongaciones es sensar constantemente y, cuando detectan un patógeno, lo exponen para que otras células monten la respuesta inmune”, explica.

Se trata de una plataforma muy versátil porque fue diseñada para que pueda encapsular en su interior diversas “instrucciones”. En este caso, los investigadores introducen un fragmento de ADN que, una vez en la célula, sintetiza ARN y produce una partecita de la proteína Spike. Funciona de manera similar a las vacunas de Moderna y Pfizer, solo que estas inoculan directamente el ARN. “Una de las principales ventajas de usar liposomas y ADN es que son económicos de producir, y eso facilita el escalado industrial. Otra ventaja es que permite cambiar rápidamente el casete que codifica la proteína, en caso de ser necesario actualizarla a las nuevas variantes”, destaca el virólogo.

En diciembre, el INTA firmó un acuerdo con Laboratorios Bagó para avanzar con el desarrollo de la vacuna. En los ensayos realizados hasta el momento, obtuvieron niveles altos y parejos de anticuerpos en los ratones. También comenzaron a trabajar junto a dos grupos de investigación de la Universidad de Buenos Aires (UBA), que van a realizar ensayos sobre seguridad. Pappalardo adelanta: “Estamos yendo paso a paso, pero esperamos poder presentar los resultados que la Anmat necesita para autorizar la etapa clínica antes de fin de año”.

UNLP/Conicet: desafiar al virus

Mientras que el grupo del Leloir tiene trayectoria en cáncer y el del INTA en tecnologías de uso veterinario, los equipos platenses a cargo del tercer proyecto de vacuna vienen del palo de las enfermedades inflamatorias. Son dos grupos que pertenecen a la UNLP y al Conicet. El primero es liderado por el bioquímico Guillermo Docena y forma parte del Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos (IIFP). Su rol en el proyecto vacunal fue desarrollar el principio activo, basado en fragmentos de la proteína Spike. El segundo grupo, en tanto, es dirigido por el químico Omar Azzaroni, del Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas (Inifta). Ellos tuvieron la tarea de desarrollar el nanovehículo que transporta el principio activo hasta la célula.

“Usar una nanopartícula para encapsular la proteína tiene dos ventajas importantes. Por un lado, la protege y evita que se degrade antes de llegar a las células blanco. Por el otro, tiene propiedades adyuvantes. Todas las vacunas necesitan un adyuvante para potenciar la respuesta inmune y, en nuestro caso, no tenemos que agregarlo porque la nanopartícula que usamos tiene esa función. Además, es una vacuna que no necesita una refrigeración especial: con conservarla a 4 °C está bien”, explica Docena. También están evaluando la posibilidad de que pueda administrarse por vía nasal. De esta manera, actuaría directamente en el pulmón, el órgano más afectado por el virus.

Los grupos de Docena y Azzaroni crecieron y formaron un consorcio público-privado con otras instituciones. Se sumó un tercer grupo de investigación de la Facultad de Ciencias Exactas de la UBA, que se ocupa de preparar una parte de la vacuna. También tienen un convenio con el Instituto Nacional de Tecnología Industrial (INTI) para producir un volumen mayor de la vacuna. Y, en estos días, están concretando un acuerdo con dos empresas biotecnológicas para poder escalar el desarrollo.

Hoy se encuentran optimizando el diseño de la vacuna para poder pasar a la última etapa de la fase preclínica: los ensayos de desafío. En este paso, se desafía a los ratones con el virus del SARS-CoV-2. Hay pocos lugares donde se puede hacer este tipo de ensayos y ellos lo harán en el Instituto Malbrán. Los investigadores buscan averiguar si los anticuerpos generados poseen una potencia suficiente como para frenar la replicación del virus.

Docena trabaja en inmunología desde hace tres décadas, pero formar parte de este proyecto tiene un significado especial. “Poder hacer un aporte junto a mi equipo en este contexto es muy estimulante. Al mismo tiempo, implica compromiso y responsabilidad. Le dedicamos muchas horas por día, de lunes a lunes: no hay feriados ni fines de semana. Eso hace que estemos en un estado de alerta permanente que genera agotamiento, pero también es un desafío muy grande que me llena de orgullo”, asegura.

UNSAM: apta para todo público

“¿Qué es esto de universidades por todos lados?”, preguntó en 2015 el entonces candidato presidencial Mauricio Macri, durante un acto realizado en la UBA.

Desde que comenzó la pandemia, las universidades han tenido un rol protagónico de múltiples formas. Además del trabajo incansable de docentes y voluntarios, los científicos realizaron numerosos aportes, como el desarrollo de kits de diagnóstico para el covid-19 en tiempo récord; la fabricación de insumos médicos como respiradores y barbijos para aliviar la saturación del sistema de salud; la elaboración de modelos matemáticos para predecir el comportamiento del virus; y, por supuesto, el desarrollo de una vacuna.

Irónicamente, a pesar de haber más actividad que nunca, el campus de la Unsam nunca estuvo tan vacío. Debido a las medidas de aislamiento, solo algunos grupos de investigación pudieron seguir yendo a trabajar. Uno de ellos es el equipo liderado por la bióloga e investigadora del Conicet Juliana Cassataro, del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIB) de la Unsam, con experiencia en inmunología y desarrollo de vacunas. Hoy, este proyecto es el que se encuentra en la etapa más avanzada: están poniendo a punto las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP, por sus siglas en inglés) y la documentación requerida por la Anmat para poder comenzar los ensayos clínicos.

La vacuna fue bautizada como “ARVAC Cecilia Grierson”, en honor a quien fue la primera médica argentina. “Queríamos que nos represente como país, especialmente a los médicos, que son tan importantes en la lucha contra esta enfermedad. También a la comunidad científica en general y a las mujeres en particular”, comenta la inmunóloga Karina Pasquevich, investigadora del Conicet e integrante del equipo.

En los últimos años, el equipo venía trabajando en el desarrollo de adyuvantes para vacunas orales usando diferentes antígenos. Con la pandemia, aprovecharon esa expertise para encarar el desarrollo de una vacuna basada en proteínas recombinantes. Está diseñada a partir de fragmentos específicos del virus y tiene la ventaja de ser una de las tecnologías más seguras que existen (se usa en las vacunas de Hepatitis B y HPV). “Además de ser la tecnología en la que más experiencia tenemos, pensamos que si había que hacer una vacuna desde cero y contrarreloj, que fuera segura era un plus importante”, indica Pasquevich. Las investigadoras apuntan a que esta vacuna sirva especialmente para poblaciones que no puedan usar otras tecnologías, como niños, adolescentes, embarazadas, personas con alergias o con inmunodeficiencias. En todos los casos, hay que realizar los ensayos correspondientes, pero por su diseño se espera que sea aplicable en todo tipo de población.

Recientemente, la Unidad Coronavirus les otorgó un subsidio de $60 millones para que puedan concluir con la etapa preclínica. Según los resultados obtenidos hasta el momento, las científicas observaron que la vacuna induce elevados títulos de anticuerpos y linfocitos T, y comprobaron que dichos anticuerpos son capaces de neutralizar las variantes Alpha (Reino Unido), Gamma (Manaos) y Lambda (Andina). En los últimos meses, además, lograron asociarse con una empresa para realizar los ensayos clínicos: el Laboratorio Pablo Cassará. “Si bien hay aspectos que no dependen de nosotras, estamos programando empezar la fase clínica para fin de año”, concluye la investigadora.

Ciencia soberana

Los cuatro grupos trabajan contra reloj para alcanzar el preciado objetivo de desarrollar la primera vacuna argentina contra el covid-19. Quizás en los próximos meses surjan otros proyectos. De hecho, existen dos candidatos vacunales más que comenzaron a desarrollarse el año pasado, pero que aún están en fases iniciales. Uno es santafesino y pertenece a la Universidad Nacional del Litoral, al Conicet y a las empresas Cellargen Biotech y Biotecnofe. Se basa en proteínas recombinantes, pero aún no empezaron con la inoculación en animales. El otro candidato es cordobés. Proviene de la Universidad Católica de Córdoba y del Conicet, y apunta a producir una formulación oral basada en el uso de proteínas del parásito intestinal Giardia lamblia como vehículo del principio activo.

Todos los equipos de investigación involucrados en la fabricación de una vacuna, a nivel mundial, comparten la misma preocupación: desarrollar una tecnología que sea factible de adaptar en caso de que surjan variantes del coronavirus que escapen a la eficacia de las vacunas actuales. “Una vacuna que no tenga capacidad de adaptarse no va a servir”, advierte Docena. Por eso, los grupos tratan de probar sus desarrollos no solo con la cepa original de Wuhan, sino también con otras variantes del virus, como Gamma (Manaos), Alpha (Reino Unido), Beta (Sudáfrica), Andina y Delta (India).

Todos los equipos de investigación a nivel mundial comparten la misma preocupación: desarrollar una tecnología que sea factible de adaptar en caso de que surjan variantes del coronavirus.

“Tener una vacuna nacional nos da soberanía. Esto puede sonar a cliché, pero es real. Además, la producción de vacunas genera un know how que va a servir para poder fabricar vacunas para otras enfermedades y no tener que depender de las reglas de laboratorios extranjeros”, señala Pappalardo. Por su parte, Pasquevich agrega: “Espero que todo esto también sirva para que la ciencia sea más valorada en la sociedad. Yo creo que sí, que eso está sucediendo de alguna manera”. Podhajcer y López comentan que están conformes con los resultados obtenidos hasta el momento. “Ojalá hubiéramos podido hacerlo más rápido, pero estamos muy contentos”, dicen.

Finalmente, Docena pone en contexto los logros de la ciencia argentina y recuerda que, hace apenas unos años, el sector había sufrido un importante desfinanciamiento. “A pesar de eso, demostramos que tenemos científicos con capacidad de producir desarrollos de alta calidad. Pero es importante entender que desarrollar una vacuna no es algo que se hace de un año para el otro. Se necesitan recursos humanos formados, grupos con trayectoria y financiamiento. Por eso, es fundamental que, aunque cambien los gobiernos, haya una política científica sostenida en el tiempo”, concluye.

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