Biofármacos: remedios con futuro

Acaba de cumplir 19 años –nació el 24 de junio de 1987– y su figura fue una de las más repetidas en este campeonato mundial de fútbol. Mueve millones de euros por toda clase de contratos (por usar cierta marca de ropa, por promocionar yogures, zapatos, gaseosas, televisores…). Lo cierto es que para Lionel Messi poner en movimiento esta meteórica carrera fue posible gracias a un tratamiento que existe desde hace 25 años pero que la mayoría de la gente desconoce: la terapia con hormona de crecimiento humano (HCH), o somatotropina, una sustancia que la hipófisis produce en forma natural, pero que en algunas personas está disminuida y causa diversas alteraciones y enfermedades. Una de ellas, la baja talla.

Durante mucho tiempo, Messi fue llamado la Pulga, en honor a su rapidez de movimientos y a su brevísima estatura. Su caso no parecía ser tan grave ni responder a ninguna condición severa. Messi era, sencillamente, petiso. “De baja edad ósea”, en lenguaje médico.

Podría decirse que la carrera de este zurdo criado en un barrio del Fonavi, al sur de Rosario, se gestó cuando el crack decidió viajar detrás de este tratamiento, después de que alguien sugirió que la administración de la hormona lo ayudaría a crecer. A los 13 o 14 años, cuando otros ya habían pegado el clásico estirón de la pubertad, el entonces cebollita del baby Newell’s (el club de sus amores) medía poco más de 1,40 m. Después de jugar desde el año 1994 hasta el 2000 en ese equipo rosarino, y tras un brevísimo pasaje por River, los directivos del club Barcelona ofrecieron a la familia Messi hacerse cargo del tratamiento con la hormona de crecimiento humano, que ascendía a más de 1000 dólares por mes y que aquí ningún otro club podía (o quería) pagar. Así, el pequeñín que en 2001 llegó a España midiendo 1,46 m, al cabo de cinco años de recibir dos inyecciones diarias de somatotropina había crecido 23 centímetros, una altura suficiente como para enfrentarse con los defensores más aguerridos del fútbol europeo y de llevar al Barça al primer lugar en la tabla de posiciones.

El caso de la hormona de crecimiento humano es un buen ejemplo, pero no el único, de lo que la ingeniería genética aplicada a la producción de fármacos puede lograr. Porque además de éste existe alrededor de un centenar de medicamentos producidos con la misma tecnología de recombinación genética que han permitido disponer de las mismas sustancias que elabora el organismo pero producidas en gran escala. Algo que con los métodos habituales de síntesis química es imposible de lograr.

El primer biofármaco (o medicamento biológico) apareció en 1982. Era la insulina recombinante humana, producida en las instalaciones del laboratorio Eli Lilly, en Indianápolis, Estados Unidos.

El desafío no resultó simple: el gen de la insulina humana fue introducido en una bacteria que produjo la misma sustancia que elabora el páncreas, y esto benefició enormemente a millones de diabéticos de todo el mundo.

Aunque eso no es todo: en células de mamífero se incorporó el gen de la eritropoyetina, una sustancia de nombre difícil, también muy humana, que produce nada más y nada menos que glóbulos rojos. Obtenida a gran escala, beneficia a millones de personas con enfermedades oncohematológicas, y a los trasplantados. Por la misma tecnología recombinante –es decir, haciendo que un gen humano “fabrique” sustancias humanas en otros soportes vivos, como bacterias, levaduras o células– se logró disponer de cantidades inimaginables de interferón, una proteína producida naturalmente por el organismo y que cambió el pronóstico de enfermedades tales como las hepatitis B y C, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoidea, entre otras. De la misma forma se dispone del factor de coagulación VIII, imprescindible para enfermos de hemofilia, también de numerosas vacunas de avanzado diseño, y cada vez suman más los anticuerpos monoclonales, obtenidos gracias al descubrimiento de nuestro César Milstein... que por eso ganó el Premio Nobel. Se orientan principalmente al tratamiento del cáncer, por su habilidad para seleccionar su target y “pegarse” a determinadas células (como las de un tumor) en las que actúan como un misil teledirigido.

Hoy se dispone de alrededor de un centenar de estas sustancias, conocidas como biofármacos (o fármacos biológicos, obtenidos a partir de seres vivos), y solamente en los Estados Unidos hay al menos otros 324 en fase avanzada de investigación para tratar cáncer, enfermedades neurológicas y autoinmunes, vacunas y HIV.

Revolución

“Sí, los biológicos fueron una auténtica revolución en la medicina –dice el licenciado Alberto Díaz, profesor de Biotecnología y Sociedad de la Universidad Nacional de Quilmes y gerente de Inis Biotech, de la Fundación Leloir–. Y esto, básicamente, porque fue posible contar con proteínas humanas en cantidades industriales y seguras, libres de contaminantes.” Hasta la existencia de estos fármacos, recuerda Díaz, la hormona de crecimiento humano se obtenía de la hipófisis de cadáveres, pero esto ocasionaba riesgos. “En la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires se extraía la hormona de esta forma y se la entregaba gratuitamente a pacientes del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez –recuerda–, pero en determinado momento se la asoció con la posibilidad de que hubiera generado enfermedades neurológicas por posible contaminación y, aunque más tarde esta hipótesis fue desechada, la hormona extractiva dejó de usarse.”

Hasta que apareció la somatotropina obtenida por ingeniería genética, fueron muchos los niños con déficit que se quedaron sin acceso a tratamiento médico. Por eso, cuando comenzaron a surgir los nuevos biológicos, algunos sintieron que se había logrado lo imposible. “Hay muchas enfermedades que se producen por fallas en la información genética y causan déficit en alguna proteína –dice el doctor Andrés Bercovich, gerente de desarrollo tecnológico de Bio Sidus–. Este es el caso de la hormona de crecimiento, que si falta puede producir, entre otras cosas, enanismo. Cuando pudieron ser manipuladas sustancias vivas, pasando información genética de una especie a otra, se estuvo en condiciones de obtener las mismas proteínas que el organismo produce. Por su tamaño y complejidad, los medicamentos biológicos sólo pueden ser producidos a partir de seres vivos: una levadura, una bacteria, una célula. Sí, en este sentido y figurativamente, la Escherichia coli puede ser considerada «paridora» de la hormona de crecimiento humano… En el caso de otras moléculas más complejas, como la de la eritropoyetina humana, las funciones de una bacteria no alcanzan para fabricarla; entonces, se utiliza una célula de mamífero, que está más «equipada»...”

En su libro Bio… ¿qué? (Siglo XXI Editores y Universidad Nacional de Quilmes), Díaz describe que tomando un fragmento del ADN de un organismo y eligiendo aquel que tiene los datos para fabricar determinada proteína se lo coloca en otra especie (bacterias, levaduras, células vegetales, etc.) para reproducir esa sustancia y producirla industrialmente.

Existen sistemas sencillos para transferir material genético entre especies, y también “tijeras moleculares”, que van pegando fragmentos determinados de ADN, llamadas enzimas de restricción. Esta tecnología logra modificar organismos, células o tejidos, insertando o quitando genes.

Originales y copias

Sin embargo, mientras la ciencia avanza, no todo son rosas.

Las patentes de los primeros productos obtenidos por técnicas de ingeniería genética ya han caducado o están en vías de hacerlo. Esto abre la posibilidad de que ingresen en el mercado copias de los productos, posiblemente a un precio mucho menor que los originales (que son muy costosos), pero abre, al mismo tiempo, un nuevo debate: ¿es posible “copiar” un biofármaco y lograr un genérico, como sucede con las drogas de síntesis química?

En una reunión recientemente realizada en Cuernavaca, México, organizada por BioSalud, un grupo de expertos abrió el juego: “Sin estudios clínicos (en pacientes) del biosimilar o copia no es posible predecir su actividad terapéutica y el paciente está expuesto a efectos desconocidos, que pueden ser muy serios”, dijo Roland Bilang –doctor en Ciencias del Instituto de Tecnología Federal Suizo–, quien señaló además que se requieren nuevos estudios sobre los similares, y no solamente datos que resulten de inferencias de los ensayos clínicos sobre los originales, que estén en el mercado.

Para la doctora Elisabethan Wright, de Alemania, aunque en la obtención de cada “copia” se utilice la misma línea celular, no está asegurada la igualdad del producto original. “En EE.UU. y la Unión Europea –contó–, existe acuerdo respecto de que los biosimilares no se pueden regular por el mismo sistema de «tracto reducido» que los fármacos de síntesis.” En otras palabras: hay que volver a probarlos, en personas de carne y hueso, y en número suficiente.

En Chile, la amenaza mostró sus dientes. El profesor José Manuel Cousiño, coordinador del grupo de biofármacos de la Federación Latinoamericana de la Industria Farmacéutica y vicepresidente ejecutivo de la Cámara de la Industria Farmacéutica de ese país, señaló que una insulina recombinante humana manufacturada en la India –llamada Wosulin– generó en Chile dificultades en los pacientes diabéticos atendidos por un plan de salud del gobierno. “Este episodio mostró la necesidad de una normativa que tome precauciones sobre los medicamentos biológicos para asegurar su calidad y efectividad”, alertó.

En la Argentina no existen disposiciones precisas en materia de “originales” y “copias”. “Tenemos algunas leyes, pero limitadas –explicó el doctor Daniel Flores, director médico de Eli Lilly para el Cono Sur–. En el caso de la insulina, por ejemplo, al estar dentro de un grupo especial de drogas llamadas «de baja ventana terapéutica» (que por debajo de ciertas dosis no tienen eficacia y por encima son tóxicas) cualquier nuevo producto que se apruebe debería demostrar algún tipo de equivalencia con las cuatro que se comercializan en la actualidad. Pero el año pasado, por ejemplo, fue aprobada una insulina que si bien no se comercializa no presentó ningún tipo de estudio de biosimilaridad… Entonces podemos encontrarnos con productos no avalados por ningún ensayo o estudio serio.”

El doctor Andrés Bercovich, de Bio Sidus, admite que las objeciones contra la mala calidad de las copias tienen un sustrato válido. “Pero también existe una actitud protectora de las empresas que tienen patentes, que no quieren que otras compañías entren en el mercado. Tiene que existir mucho control, pero hay estándares internacionales y especificaciones bien definidas. Así que si se hace bien, no veo ninguna razón para no poder salir al mercado con un biosimilar. ¿Si esto abarataría costos? Por supuesto, la competencia siempre lo hace.”

El tambo transgénico

Desde hace algunos años, Bio Sidus lleva adelante una línea de investigación pionera en el mundo: la producción de animales transgénicos.

En agosto de 2002 nació Pampa, la primera ternera clonada y transgénica de América latina, que vino al mundo con el mismo método que permitió obtener a la oveja Dolly, pero en este caso con “yapa”: el gen de la hormona de crecimiento humano incorporado, de modo tal que toda vez que sus células mamarias sean estimuladas, cada litro de su leche contendrá 7 gramos de la preciada sustancia en cuestión.

Después de Pampa vinieron otras terneras por clonación y transgénicas, y en diciembre de 2004 llegó Pampero, el primer ternero macho transgénico del mundo, una subclonación de la ternera transgénica original, con su misma característica, es decir, la hormona de crecimiento humano impresa en cada una de sus células. “La clonación es un método ineficiente y caro para obtener animales –agregó Bercovich–. Por eso se hiperestimuló a Pampa y a otras terneras, se obtuvieron embriones y nacieron varios animales, la mitad de ellos con el gen de interés. Ahora hay machos transgénicos para inseminar hembras y obtener animales productores de la hormona.”

El producto que buscan no es una quimera: ya existe. “Está en etapa regulatoria y aún no llegó al mercado”, aclara Bercovich. Pero llegará. Y dicen que con lo que produce una sola vaca habría hormona de crecimiento para los 1500 chicos que hoy la necesitan en la Argentina.

Medicina personalizada

Los médicos lo ven a diario: indican exactamente el mismo medicamento a varias personas y cada una reacciona de manera distinta. Para algunos, es una panacea. Para otros, es inútil. Y también hay casos en que decididamente les hace daño.

Bercovich dice que la conjunción de la biotecnología con otra rama de la ciencia, la bioinformática, promete una medicina más personalizada. “Todavía no están disponibles en forma masiva, pero hay análisis moleculares muy sofisticados que permiten obtener mediante pequeñas muestras de sangre el perfil genético de cada persona, algo que explicaría, entre muchas otras cosas, la respuesta individual a determinado fármaco. Es posible que dentro de unos años existan medicamentos adaptados a cada paciente… Sí, como hoy se elige entre algunas marcas de jeans y unos prefieren una porque le calza mejor que otra, pero no como si hubiera simplemente una decena, sino miles de posibilidades distintas de jeans…”

Más datos: correo@creciendo.org.ar

• El caso de Lionel Messi, que creció 23 centímetros con inyecciones de hormona de crecimiento humano, popularizó un tema casi desconocido para la mayoría: medicamentos biológicos, grandes proteínas obtenidas por técnicas de ingeniería genética que compensan sustancias cuya falta o disminución pueden causar enfermedades. Dicen que el futuro de la medicina estará sellado por estas terapias

Cuestión de tamaño

Una de las razones que diferencian a los biofármacos de las drogas obtenidas por síntesis química es su tamaño. Otra, su complejidad. Aquí es posible comparar dimensiones y estructura molecular del interferón beta (una proteína que produce el sistema inmunológico contra infecciones) con una molécula de ácido acetilsalicílico, más conocida como aspirina, que por su pequeño tamaño y menor complejidad es posible reproducir mediante síntesis química y no por medio de técnicas de ingeniería genética, el único modo de obtener interferón (y otros biofármacos).

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