Diseñalan unas células T que se sobrealimentan a sí mismas para luchar contra el cáncer de páncreas
Científicos de la Universidad de California San Francisco (Estados Unidos) han diseñado células T para que produzcan una potente citocina anticancerígena, pero sólo cuando se encuentran con células tumorales.
En el estudio, publicado en la revista científica 'Science', esta inmunoterapia eliminó el melanoma y el cáncer de páncreas en ratones sin mayores efectos secundarios, y ofrece una nueva y prometedora estrategia para combatir estos y otros cánceres difíciles de tratar.
Las células liberan IL-2, una potente molécula inflamatoria producida de forma natural por el sistema inmunitario. La IL-2 potencia los linfocitos T, células inmunitarias capaces de destruir las células cancerosas y proteger contra las infecciones. Aunque los oncólogos saben desde hace décadas que la IL-2 tiene una potente actividad anticancerígena, su uso se ha visto limitado por la respuesta tóxica que produce cuando se administra por vía sistémica.
Los investigadores lograron mantener la citocina contenida dentro del cáncer programando las células T infiltrantes del tumor para que fabricaran su propia IL-2 cuando reconocieran una célula cancerosa.
"Hemos aprovechado la capacidad de estas células para ser agentes de administración local y activar sus amplificadores de células T sólo cuando reconocen que están en el lugar correcto. Creo que este es un modelo de cómo podemos utilizar las terapias celulares para administrar muchos tipos de agentes terapéuticos potentes pero tóxicos de una manera mucho más selectiva", ha comentado Wendell Lim, autor principal de la investigación.
Superar las barreras
Las terapias celulares han sido muy eficaces contra muchos cánceres de la sangre, en los que las células son fácilmente accesibles porque flotan libremente. Sin embargo, los tumores sólidos construyen múltiples muros defensivos que impiden la entrada de las células T terapéuticas. E incluso si las células consiguen entrar en el tumor, a menudo se agotan antes de poder acabar con las células cancerosas.
Desde los años 80, los oncólogos saben que altas dosis de IL-2 permiten a las células T superar estas barreras, y la citocina se ha utilizado como terapia oncológica en casos de cáncer difíciles. Pero la simple infusión sistémica de IL-2 a los pacientes puede causar fiebre alta, filtración de los vasos sanguíneos y fallo orgánico.
Lim y el autor principal, el doctor Greg Allen, se propusieron controlar los efectos de la IL-2 diseñando células que potenciaran la respuesta inmunitaria contra el cáncer sólo donde fuera necesaria: en el tumor. Eligieron tumores muy difíciles de tratar, como los de páncreas, ovario y pulmón, que forman barreras casi de hierro contra las células T.
Para diseñar células T capaces de detectar su presencia en el tumor, los investigadores utilizaron un receptor Notch sintético (o synNotch), un tipo flexible de sensor molecular desarrollado varios años antes por el laboratorio de Lim.
Estos receptores se extienden por la membrana celular, con extremos que sobresalen tanto dentro como fuera de la célula. La porción exterior reconoce las células tumorales y se une a ellas, lo que activa la porción interior para poner en marcha la producción de IL-2.
El equipo probó las células synNotch en varios tumores mortales, como el melanoma y el cáncer de páncreas, y comprobó que funcionaban exactamente como estaba previsto.
"Fuimos capaces de diseñar estas células terapéuticas para que se deslizaran más allá de las barreras defensivas del tumor. Una vez en el tumor, podían afianzarse y empezar a matar eficazmente las células cancerosas. Conseguimos superar estos tumores y, en algunos casos, curarlos", ha explicado Allen.
El método debe su éxito a la ingeniería de un circuito en la célula que amplifica la respuesta inmunitaria de forma controlada. Esto induce a la célula a producir IL-2 sólo en las condiciones específicas que está programada para reconocer.
"Este circuito de inducción es en realidad un bucle de retroalimentación positiva, un elemento importante en la creación de estas células T de diseño capaces de funcionar con tanta eficacia", ha detallado Allen.
El circuito comienza cuando el receptor synNotch indica a la célula T que produzca IL-2. Esa IL-2 retroalimenta a la célula T. Esa IL-2 retroalimenta a la célula, haciendo que se divida, creando a su vez más células que fabrican aún más IL-2. Todo el proceso queda confinado dentro del tumor, protegiendo al resto del organismo de cualquier daño.
Allen, que es a la vez investigador y oncólogo, espera empezar a probar el enfoque terapéutico en ensayos clínicos con pacientes de cáncer de páncreas en 2024. "Las inmunoterapias más avanzadas no funcionan en muchos de estos tumores sólidos difíciles. Creemos que este tipo de diseño puede superar uno de los principales obstáculos y hacerlo de forma segura y sin efectos secundarios", ha remachado.
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